​多粘菌素：历史、结构、抗菌活性

多粘菌素：历史、结构、抗菌活性

文章题目

Poirel L, Jayol A, Nordmann P. Polymyxins: Antibacterial Activity, Susceptibility Testing, and Resistance Mechanisms Encoded by Plasmids or Chromosomes. Clin Microbiol Rev, 2017,30(2):557-596.

概述

多粘菌素是一种认识较为清楚的抗生素，由于多重耐药革兰氏阴性菌引起的感染发生率在不断增加，多粘菌素的应用再次普及。粘菌素和多粘菌素B在临床医学是治疗耐药革兰氏阴性菌的最后一道防线。

引言

多粘菌素在1947年从多粘菌芽孢杆菌中被发现的。粘菌素和多粘菌素B属于多粘菌素类，是对大多数革兰氏阴性菌具有活性的抗生素。

下图：多粘菌素的结构

多粘菌素是一种阳离子多肽，由一个环七肽组成， N端连接脂肪酸。粘菌素的固有毒性可以用N端脂肪酸的疏水性来解释，但这也是其抗菌活性的重要原因。

粘菌素和多粘菌素B在肽环上只有一个氨基酸的区别，多粘菌素B为苯丙氨酸，粘菌素为亮氨酸。多粘菌素B作为活性抗生素直接给药，而粘菌素以粘菌素甲磺酸盐(也称为粘菌酸盐[CMS])这种无活性的前药来给药。

术语“粘菌素”和“colistimethate”【粘菌素甲磺酸盐】不能互换，因为它们对应着临床上不同形式的粘菌素。粘菌素甲磺酸盐是一种阴离子非活性前药，毒性比硫酸粘菌素小。CMS这种前药可以在水介质中转化，也可以在生物体液中转化，并转化为粘菌素和几种无活性的甲磺酸化合物。

作用机制

多粘菌素的作用靶点是革兰氏阴性菌的细胞外膜。多粘菌素的正电荷（Dab基团)可以和负电的脂质A膜的磷酸基团之间发生静电相互作用，导致二价阳离子(Ca2和Mg2)从带负电的脂质磷酸基团中移位。脂多糖(LPS)因此不稳定，这增加了细菌膜的通透性，导致胞浆内容物从细胞中转出，最终引起细菌死亡。尽管LPS是初始作用靶点，但多粘菌素的确切作用方式仍不清楚。

同时，另一种抗菌机制是内毒素效应。多粘菌素具有结合LPS分子的能力。而LPS在机体中会释放。

最后，多粘菌素的另一种作用方式是抑制细菌内膜中重要的呼吸酶(NDH-2)。

抗菌谱

多粘菌素的抗菌谱较窄，主要针对常见的革兰氏阴性菌。它们对大多数肠杆菌科有活性，包括大肠杆菌、肠杆菌、克雷伯氏杆菌、柠檬酸杆菌、志贺杆菌等。多粘菌素对常见的非发酵革兰氏阴性菌也有显著的活性，包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄养单胞菌。

一些细菌对多粘菌素具有天然抗性，包括变形杆菌、摩根氏摩根菌、普罗维登斯氏菌、粘质沙雷氏菌、麦氏假单胞菌、洋葱伯克氏菌、色杆菌、爱德华氏菌、布鲁氏菌、军团菌、弯曲杆菌和霍乱弧菌。多粘菌素对革兰氏阴性球菌无奈瑟氏菌属)、革兰氏阳性菌和厌氧菌无效。

多粘菌素的药代动力学

粘菌素的抗菌作用是浓度依赖性的。最能预测对鲍曼、铜绿抑菌活性的药代动力学-药效学(PK-PD)指标是0 - 24 h内浓度-时间曲线下面积与MIC之比(fAUC0-24 /MIC)，该指标优于血清中最大药物浓度(Cmax)/MIC关系，表明MIC上的时间可能比达到峰值浓度更为重要。

对于mic为1 g/ml的分离株，建议将平均稳态血浆粘菌素浓度为2 g/ml，以最大限度地提高抗菌活性，同时将肾毒性风险降至最低。AUC/MIC比值不足可能导致治疗失败。粘菌素的抗菌作用非常迅速，早在接触后5分钟就会发生。对肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼均有抗生素后效应。然而，多粘菌素在临床相关浓度下具有最小的抗生素后效应。尽管对单独暴露于粘菌素可观察到初始杀伤，但在静态时间杀伤研究中，鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌也有再生的报道。

粘菌素也有异源耐药现象，在易感菌群(即MIC为2g /ml)中出现的粘菌素耐药 (可在4 g/ml粘菌素存在下生长)，这种现象已在鲍曼、肺炎克雷伯菌、铜绿菌中中观察到。

人类使用多粘菌素的历史

粘菌素在1947年被发现后，在20世纪50年代在日本和欧洲被使用。1959年，粘菌素的非活性前药粘菌素(colistimethate, CMS)获得美国FDA批准后，代替粘菌素来静脉使用。粘菌素和CMS已被广泛用于治疗革兰氏阴性菌引起的感染，具有几十年的历史。然而，在20世纪70年代，由于它们的毒性，特别是肾毒性，它们的使用被重新考虑。然后，它们被新的、更有效、毒性更小的抗生素取代，如氨基糖苷类、喹诺酮类和-内酰胺类抗生素。

然而，多药耐药(MDR)革兰氏阴性菌的日益流行，特别是肺炎克雷伯菌、鲍曼、铜绿假单胞菌，迫使医生重新引入多粘菌素。考虑到新型抗生素的缺乏，粘菌素通常是目前治疗MDR感染的唯一有效抗生素，特别是产碳青霉烯酶的细菌。

多粘菌素的使用

多粘菌素分子有30多种，其中主要有5种化合物(多粘菌素A - E)，每种化合物都含有多种成分。虽然粘菌素(多粘菌素E)和多粘菌素B都在临床应用，但粘菌素是应用最广泛的多粘菌素。世界范围内有2中粘菌素，但其换算有区别。

硫酸粘菌素可作为片剂和糖浆口服，用于选择性消化道去污(不吸收)，也可局部用于治疗细菌性皮肤感染。CMS是毒性较小的前药，有不同的给药途径，即静脉注射和肌肉注射，但也可以鞘内或脑室内给药。肌内注射在临床实践中很少使用，因为它可能局部非常疼痛，也因为它的吸收不稳定。硫酸粘菌素和CMS均可通过雾化吸入治疗，但硫酸粘菌素导致支气管收缩的频率更高。

在水溶液中，粘菌素甲磺酸盐转化为粘菌素，因此，配置后应当尽快给药。

代谢

静脉给药后，很大一部分CMS主要通过肾小球滤过和肾小管分泌排出。由于在健康个体中，肾脏对CMS的清除率远高于其转化为粘菌素的清除率，因此不超过20%至25%的CMS剂量在体内水解成活性粘菌素。与CMS相反，粘菌素主要通过非肾途径消除，因为其广泛的肾小管重吸收。虽然粘菌素在尿液中排出很少，但由于CMS(由肾脏高度排泄)在尿路内转化为粘菌素，服用CMS后尿中粘菌素浓度可能相对较高。

与粘菌素相反，多粘菌素B以其活性抗菌形式直接施用。多粘菌素B受到非常广泛的肾小管重吸收，因此主要通过非肾清除机制消除。

下图：多粘菌素的代谢

处方

由于对其在多重耐药细菌引起的感染中的使用重新产生兴趣，并且考虑到目前观察到的对粘菌素的耐药率不断上升，CMS必须谨慎使用。药物处方药达到最大抗菌活性和最小的耐药性。一项分析静脉注射CMS产品数据特征的研究显示，制造商之间缺乏一致性，在适应症、剂量方案(3至12 MU/天)和PK方面存在相当大的差异。此外，制造商给出的给药方案往往与最近文献推荐的给药方案不一致。

正常肾功能的患者

目前使用的CMS剂量方案在许多危重患者中产生了不理想的粘菌素暴露，特别是在肾功能正常的患者中。据报道，如果不给予负荷剂量的CMS，那么获得粘菌素的稳态血浆浓度有显著延迟。低粘菌素浓度可能会导致粘菌素耐药。研究还表明，稳态血浆粘菌素浓度变化很大，在给定的肌酐清除率下，患者的粘菌素浓度可达到10倍的范围。

相比之下，在给予多粘菌素B后，在大范围内肌酐清除率值的患者间变异性相对较低(3.3倍)。考虑到多粘菌素B不作为前药给药，更容易迅速达到所需的多粘菌素B血药浓度。

因为粘菌素的疗效和毒性是剂量依赖的,治疗的时候要优化剂量，达到最大限度的抗菌活性,并减少不良影响和耐药。这对于重症患者来说尤其重要,因为他们最容易患高发病率和死亡率。

肾功能不全的患者

一项研究表明，肾功能不全患者的粘菌素水平升高，可能是由于抗生素消除减少，导致CMS向粘菌素的转化率更高。因此肾功能不全的患者比肾功能正常的患者更容易发生肾毒性。

毒性

静脉注射CMS后的毒性率被认为比以前的研究中观察到的要低。其毒性降低可能与CMS中化学杂质较少有关，也可能与目前重症监护病房(icu)的监测较好以及明显避免了其他肾毒性药物的共同使用有关。

粘菌素具有狭窄的治疗窗口，与静脉使用有关的主要不良反应是神经毒性和肾毒性。神经毒性具有剂量依赖性和可逆性，可引起外周和面部感觉异常、虚弱、头晕/眩晕、视觉障碍、精神错乱、共济失调和神经肌肉阻滞，甚至导致呼吸衰竭或呼吸暂停。最常见的神经毒理学效应是感觉异常(发生在27%的患者中)，在最近的文献中没有神经肌肉阻滞或呼吸暂停的报道。

肾毒性是最常见和最令人担忧的副作用，特别是新推荐的高剂量方案。与神经毒性相似，肾毒性是剂量依赖性的。最近的PK-PD分析显示，血浆粘菌素浓度高于2.5至3g/ml时，粘菌素相关肾毒性的风险增加。其他肾毒性的危险因素包括同时使用其他具有肾毒性的药物(抗炎药、万古霉素或氨基糖苷类抗生素)和患者相关因素(高龄、男性、低白蛋白血症、高胆红素血症、既往存在的慢性肾脏疾病和疾病的严重程度)。

据报道，肾毒性是一种快速发作的副反应，大多数病例发生在治疗的第一周内，并且大多数是可逆的。在最近的研究中，肾毒性的发生率从6%到55%不等。肾毒性发生率大范围的部分原因可能是肾功能衰竭的不同定义、使用的给药方案、同时使用肾毒性药物以及使用粘菌素监测以适应给药方案。RIFLE标准(风险-损伤-衰竭-损失-终末期肾病)分类用于确定粘菌素相关性肾病。

仅供参考，欢迎阅读原文