​如何将沙漠改造成绿洲软组织肉瘤的免疫治疗

如何将沙漠改造成绿洲软组织肉瘤的免疫治疗

软组织肉瘤 STS是一类异质性极高的恶性肿瘤，药物治疗进展缓慢，疗效也不尽如人意。

近年来，随着以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在多个瘤种的治疗中不断取得突破性进展，软组织肉瘤的免疫治疗也成为大家最关注的热点话题。

8月10日，在上海举办的第五届中国（国际）腹膜后肿瘤论坛，将与您深入探讨软组织肉瘤——尤其是腹膜后软组织肉瘤治疗领域的前沿及热点问题。

2019年第五届中国（国际）腹膜后肿瘤论坛

*点击上图获取更多会议信息

在本期内容中，我们请到本次论坛的执行主席、复旦大学附属中山医院肿瘤内科的周宇红教授为大家介绍软组织肉瘤免疫治疗的机遇与挑战。

如何定位免疫治疗在肉瘤中的地位

迄今为止，免疫检查点抑制剂抗CTLA4、PD-1/PD-L1单抗在肉瘤的治疗中收效甚微。

关键在于肉瘤的整体体细胞突变频率较低，肿瘤浸润淋巴细胞少，因此被认为属于一类免疫沙漠的肿瘤。

纵观肿瘤免疫治疗的历史，肉瘤曾是第一个被认为可以通过免疫治疗的恶性肿瘤。

早在1891年，美国斯隆凯特琳癌症中心Wilpam Coley医生意外发现，1例肉瘤患者在链球菌感染后肿瘤获得长期缓解，以此研发出以他名字命名的Coley毒素，揭开了肿瘤免疫疗法的序幕。

免疫治疗之父：威廉姆 科莱（Wilpam B. Coley）医生

其实，肉瘤并非真正意义上的免疫沙漠，免疫系统也部分参与了肉瘤的发生。

在免疫缺陷患者中，肉瘤的发生几率更高——如HIV感染或接受器官移植后的患者中发生Kaposi 肉瘤、平滑肌肉瘤（LMS）、横纹肌肉瘤（RMS）的风险都明显增高。

而且，多项研究发现，在肉瘤微环境中同样存在不同程度的肿瘤浸润淋巴细胞，只是这些淋巴细胞的组成成分和密度存在差异，这些细胞部分与预后有关，部分起到的是负性调控作用，抑制了免疫系统对抗肿瘤的作用。

病毒感染相关的肿瘤被认为与免疫有关。

研究显示，头皮血管肉瘤与HHV7、Kaposi 肉瘤与HHV8感染有关。

另外，在肉瘤中存在的肿瘤相关抗原（TAAs），如癌-睾丸抗原 NY-ESO、MAGE-A3、MAGE-A4、PRAME、LAGE等，都使其成为未来特异性免疫治疗的绝佳靶点。

只要这些免疫治疗的关键性技术被突破，肉瘤的免疫治疗就能打破现有的治疗瓶颈，将沙漠改造成 绿洲的梦想并不遥远。

免疫检查点抑制剂临床试验的解读

在一些小样本II期研究及回顾性研究中，PD-1或ipipmumab单抗的单药疗效均极为有限，仅能帮助某些亚型的个别患者获得肿瘤的缓解。

现有的两个较大规模的代表性研究 SARC028、Alpance A0914013分别探索了pemopzumab、Nivolumab±ipipmumab在STS中的疗效。

在SARC028研究中，pemopzumab单抗在总体入组患者中未达到其预设的主要研究终点，但显示出在多形性未分化肉瘤（UPS）和去分化脂肪肉瘤（DDLPS）亚型中较为敏感。

2019年ASCO年会上报道了针对这两个亚型的扩展研究结果，两组患者人数均增加至40人，在UPS组的有效率（ORR）为23%，但DDLPS组的有效率仅为10%。

Nivolumab与Ipipmumab联合可提高实体瘤ICI治疗的应答率。

在Alpance A0914013研究中，Nivolumab单药和Nivolumab联合Ipipmumab组的ORR分别为5%和16%，联合用药也能够改善患者的PFS和OS。

显而易见的是，即使联合治疗的ORR有所提高，但并未达到我们的期望，免疫检查点抑制剂在肉瘤治疗中亟需更为优化的方案。

是否存在对ICI比较敏感的组织学亚型

STS作为一种异质性极高的恶性肿瘤，虽然ICI的总体疗效有限，但也存在相对敏感的某些亚型。

如SARC028研究中，pemopzumab在UPS和DDLPS中的疗效较为突出，尤其是对UPS有较好的疗效，值得进一步开展随机研究验证。

周宇红教授分享SARC028相关研究成果

（*2018复旦软组织肉瘤高峰论坛）

针对UPS在进行的研究已经扩展到新辅助治疗中，腺泡状软组织肉瘤（ASPS）是一种罕见的、生物学行为较为惰性的STS，但转移潜能高，化疗几乎无效。

在一项I期研究中，4例ASPS患者经过ICI治疗后，有2例PR、2例SD，提示ICI对ASPS较为敏感。

目前正在进行的一项II期研究探索了atezopzumab在ASPS中的疗效，研究纳入了24例ASPS患者。

中期分析结果显示，19例可评价患者中，8例PR，9例SD，有效患者的疗效持续时间大多超过1年。

目前国内也有一项在研的有关PD-1单抗在ASPS中的II期、单臂研究。

其它一些更为罕见的亚型包括脊索瘤、Kaposi肉瘤、血管肉瘤等，也显示出对ICI治疗较为敏感。

如果仅仅依靠组织学亚型筛选出ICI敏感的亚型，由于每个亚型的入组人数有限，很难得出非常肯定的结果，因此需要借助现有的多组学平台，筛选出真正获益于免疫治疗的患者。

如何应用生物标记物富集出对ICI治疗有效的人群

根据肿瘤基因组图谱和TMB分析，虽然肉瘤的整体体细胞突变频率较低，但由于STS本身的免疫特征也存在较大的异质性，肿瘤突变频率较高的亚型包括血管肉瘤、LMS、UPS、DDLPS、恶性神经鞘膜瘤（MPNST）等；突变频率较低的亚型大多包括滑膜肉瘤这类易位相关（translocation-related）的肉瘤。

除TMB外，多种生物标志物包括PD-L1表达、RNA表达特征、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等也有助于预测肿瘤对免疫治疗的反应，而由于肿瘤微环境的复杂性，直接影响着STS对免疫治疗的反应。

影响ICI疗效的另外一个决定性因素是有癌症基因编码的突变相关新生抗原 mutation-associated neoantigens，MANAs，而错配修复基因 MMR的缺陷导致大量MANAs可被免疫系统识别，使其成为泛瘤种的免疫治疗疗效预测标志物。

NGS测序不仅有助于我们寻找到可能获益于ICI的肉瘤患者，也可以帮助我们寻找到对免疫治疗的负性预测因子，从而最大程度地优化ICI的治疗疗效。

如何定位靶向肿瘤相关抗原（TAA）在肉瘤中的未来

NY-ESO-1是癌-睾丸抗原家族的重要成员，也是目前免疫原最强的TAAs之一，在滑膜肉瘤中的表达率高达70%~80%，在黏液/圆细胞脂肪肉瘤中的表达更高。

由于NY-ESO-1在正常组织中表达有限，NY-ESO-1已成为STS免疫治疗的一个潜在靶点。

近年来，靶向NY-ESO-1的研究进展主要集中在利用含有NY-ESO-1肽的慢病毒载体刺激免疫系统的肿瘤疫苗；和使用以NY-ESO-1为靶点的过继T细胞治疗（TCR-T）。

中山医院正在进行一项靶向ROR2的CAR-T细胞治疗，期待通过技术优化，在未来将其转化为更多肉瘤患者的治疗新选择。

有效的肿瘤疫苗除了依赖于肿瘤特异性抗原诱导出足够有效的获得性免疫反应外，诱导产生的T细胞是否可以浸润至肿瘤周围并有效对抗肿瘤微环境中的负性调控机制对其疗效具有重要影响。

一项已启动的II期研究将atezopzumab和靶向NY-ESO-1的CMB305疫苗进行联合，初步结果显示，联合用药耐受性良好，这种清除与改造并举的联合治疗模式非常值得期待。

小结

对于STS这类组织学类型繁多、分子亚型高度异质性的肿瘤，单一的免疫治疗药物和手段难以达到有效的结果。

为了增加肉瘤免疫治疗的疗效，既要充分考虑到不同病理学亚型的异质性、也要考虑到肿瘤微环境中肿瘤细胞与免疫细胞及基质细胞间交互通话的复杂性，从而制定更加合理的联合治疗方案。

免疫治疗将成为肉瘤患者未来的治疗希望，作为临床医生需要更新自己的免疫学知识结构，他山之石，可以攻玉，方能将免疫治疗真正做成攻克肉瘤的利器。

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